患者さんへ
疾患概要
私たちの脳の神経細胞では細胞間のシナプスというところで電気的信号をやりとりするための物質があり、神経伝達物質と呼ばれます。この神経伝達物質の中で、主に興奮性の刺激を伝える主要な物質にグルタミン酸というものがあります。このグルタミン酸の刺激を受け取る側の細胞には受容体があり、その一つにNMDA受容体があります。抗NMDA受容体脳炎は、何らかのきっかけで患者さん自身の免疫システムによりこのNMDA受容体をターゲットとする自己抗体が産生されることで発症する自己免疫介在性の脳炎の一つです。
この疾患は2007年に若年成人女性に起こりやすいということで初めて報告されましたが、以後小児でも発症することが報告されています。成人女性では卵巣の良性腫瘍に関連して発症することが多いですが、小児では腫瘍の合併率は低いとされています。
抗NMDA受容体脳炎を含む自己免疫介在性脳炎・脳症は、小児慢性特定疾患の一つに指定されています。
症状
前駆期と呼ばれる発熱、頭痛、倦怠感といった感冒様症状のあとに下記のような神経症状を呈します。
- 精神症状：行動異常、幻覚、妄想、不安、気分障害
- けいれん：焦点性（部分）発作、全身性発作
- 不随意運動：口の周りの異常な動き、四肢の不規則な運動、異常な突っ張り、ぴくつき
- 意識障害：意識の低下、錯乱
- 認知機能障害：記憶障害、会話の障害、思考力の低下
- 自律神経症状：低血圧/高血圧、徐脈/頻脈、体温異常、無呼吸
- 睡眠障害
などです。
小児では成人例に比してけいれん発作が多いとされています。
治療介入などにより急性期を過ぎると、緩徐回復期へと移行します。徐々に意識障害が改善し、神経精神症状も改善傾向に向かうとされていますが、回復には時間がかかり、また完全には回復せず後遺症を残すことも多いです。
診断・検査
臨床症状などから自己免疫性脳炎が疑われる場合には、頭部画像検査、髄液検査、脳波検査などを行います。小児の抗NMDA受容体脳炎では頭部MRI画像で異常を認めないこともあります。確定診断には髄液検査でNMDA受容体に対する抗体を測定しますが、抗体が判明する前に下記の治療を始めるために臨床診断基準が提唱されています。
治療法・対処法
抗NMDA受容体脳炎が疑われた場合には、診断のための検査と平行して速やかに免疫療法を開始します。第1選択の治療としてはステロイドパルス療法、免疫グロブリン静注療法や血漿交換があります。小児では血漿交換は手技的な問題もあり安全に施行でいる施設は限られており、ステロイドパルス療法が用いられることが多いです。ステロイドパルス療法と免役グロブリン静注療法は併用することもあります。重症例や第1選択の治療で症状の改善が得られない場合には、第2選択の治療としてリツキシマブやシクロフォスファミドによる治療が推奨されています。第2選択のいずれの薬剤も抗NMDA受容体脳炎に保険適応があるわけではありません。当院ではリツキシマブの治療を倫理委員会の承認を得て施行しています。倫理委員会の承認を得るための時間も必要であり、遅滞なく第2選択の治療を開始するためにも、抗NMDA受容体脳炎が疑われ第1選択の治療を始める段階で、当院のように第2選択の治療が提供できる施設での治療が望ましいと思われます。
また急性期には免疫療法以外にもけいれん発作、不随意運動、自律神経症状、呼吸障害、精神症状などの症状に対しても治療を行う必要があり、集中治療管理を要することもあります。
急性期が過ぎたあとも免疫抑制剤による維持療法が必要なことがあります。
診療実績
当院ではこれまで約10例抗NMDA受容体脳炎の小児症例の急性期の治療の経験があります。抗NMDA受容体脳炎では急性期に集中治療管理を要することがあります。当院ではICUも利用し全身管理を行いつつ早期診断に向けての検査を迅速に行っています。また特に最近は第1選択の治療で十分な効果が得られない場合に、上記のように迅速に第2選択の治療（リツキシマブなど）を行う体制を整えています。また積極的に長時間脳波なども施行し、症例の集積を行っています。
患者さんへのワンポイントアドバイス
原因不明の急性発症の精神症状あるいは、けいれん・不随意運動・意識変容などで抗NMDA受容体脳炎などの急性脳炎が疑われる場合は、集中管理のできる専門病院で精査加療することをお勧めいたします。
医療関係者へ
疾患概要・病態
抗N-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体脳炎は、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体のGluN1サブユニットに対する抗体を介して発症する自己免疫介在性脳炎です。2007年にDalmauらにより若年成人女性に好発する「卵巣奇形腫関連傍腫瘍性脳炎」として報告されました。その後、小児や高齢者、男性でもまれに発症することが示されました。小児では成人に比べ腫瘍合併率が低いとされています。稀な疾患ですが、小児の自己免疫介在性脳炎では最も多いです。
病態としては、抗NMDA受容体抗体は初め血液-リンパ系で産生されますが、血液脳関門を通過した抗体産生細胞により中枢神経内でも合成されるようになると推測されています。中枢神経内で抗体は後シナプスに存在するNMDA受容体と架橋結合し、受容体を内在化し、シナプスの可塑性を低下させ、結果的にNMDA受容体を介した神経機能を低下させると考えられています。
症状
抗NMDA受容体脳炎は特徴的な経過をたどります。まず発熱、頭痛、倦怠感などの非特異的感冒症状が先行することが多く、その後に急性に精神症状を示します。精神症状は病初期には無気力、抑うつ、認知行動障害が生じ、その後興奮、幻覚、妄想などの統合失調症様症状および睡眠障害が出現します。またこの時期以降けいれん発作も起こります。その後自発性が低下し、舌なめずりするような口部ジスキネジアや四肢のジストニア、舞踏運動、ミオクローヌスなどの不随意運動を認め、血圧や脈拍、体温などの異常を呈する自律神経障害、中枢性低換気を呈します。小児では成人例に比してけいれん発作が多いとされています。
治療介入などにより急性期を過ぎると、緩徐回復期へと移行します。徐々に意識障害が改善し、神経精神症状も改善していきますが、完全には回復せず後遺症を残すことも多いです。
検査・診断
臨床症状などから自己免疫性脳炎が疑われる場合には、頭部画像検査、髄液検査、脳波検査などを行います。小児の抗NMDA受容体脳炎では、急性期に頭部MRI画像で異常を認めないことが多いとされています。異常がある場合にはT2強調画像/FLAIR画像で、皮質・白質・小脳・基底核に高信号域を認めます。髄液検査では軽度の細胞数増多がみられることが多いです。脳波検査では、成人ではExtreme Delta Brushという特徴的な脳波異常を認めることがあるとされていますが、小児ではまれとされています。当院で経験した抗NMDA受容体脳炎の症例から、Theta-beta band rhythmが小児においては比較的特徴的であることを報告しています（田村ら、第54回日本てんかん学会学術集会）。また抗NMDA受容体脳炎は卵巣奇形種などに随伴することがあり、超音波やCTを用いた腫瘍のスクリーニングも必要です。
抗NMDA受容体脳炎では表1のような診断基準が提唱されています（Gausら、Lancet Neurol. 2016年）。Definiteと確定診断するには、cell-based assay（CBA）法を用いた抗NMDA受容体抗体の証明が必要で、現在は保険外検査になりますが商業ベースで可能です。また当院では連携している東京都医学総合研究所に抗NMDA受容体抗体を含めた自己免疫性脳炎の抗体などの測定を依頼しています。抗体結果が判明する前でも臨床所見によりProbableと判断される場合には次項のような治療を開始することになります。この臨床診断基準に関しては、当院の症例も含めた東京都医学総合研究所での日本人の症例の検討で、感度、特異度ともに約80%と妥当性が示されています（Nishidaら、Neurology. 2021年）。
治療法・対処法
抗NMDA受容体脳炎が疑われた場合には、診断のための検査と平行して速やかに免疫療法を開始します。第1選択の治療としてはステロイドパルス療法、免疫グロブリン静注療法や血漿交換があります。小児では血漿交換は手技的な問題もあり安全に施行できる施設は限られており、ステロイドパルス療法が用いられることが多いです。ステロイドパルス療法と免役グロブリン静注療法は併用することもあります。重症例や第1選択の治療で症状の改善が得られない場合には、第2選択の治療としてリツキシマブやシクロフォスファミドによる治療が推奨されています（Nosadiniら、Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021）。いずれの薬剤も抗NMDA受容体脳炎に保険適応があるわけではありません。当院ではリツキシマブの治療を倫理委員会の承認を得て施行しています。倫理委員会の承認を得るための時間も必要であり、遅滞なく第2選択の治療を開始するためにも、抗NMDA受容体脳炎が疑われ第1選択の治療を始める段階で、当院のように第2選択の治療が提供できる施設での治療が望ましいと思われます。
また急性期には免疫療法以外にもけいれん発作、不随意運動、自律神経症状、呼吸障害、精神症状などの症状に対しても治療を行う必要があります。
急性期治療のあとの維持療法に関しては、重症度によって異なります。当院では第2選択のリツキシマブの治療を行った症例に関しては、ミコフェノール酸モフェチルによる維持療法を行っています。
診療実績
当院ではこれまで約10例抗NMDA受容体脳炎の小児症例の急性期の治療の経験があります。抗NMDA受容体脳炎では急性期に集中治療管理を要することがあります。当院ではICUも利用し全身管理を行いつつ早期診断に向けての検査を迅速に行っています。また特に最近は第1選択の治療で十分な効果が得られない場合に、上記のように迅速に第2選択の治療（リツキシマブなど）を行う体制を整えています。また積極的に長時間脳波なども施行し、症例の集積を行っています。
原因不明の急性発症の精神症状あるいは、けいれん・不随意運動・意識変容などで抗NMDA受容体脳炎などの急性脳炎が疑われる患者さんや初期治療で効果が得られない患者さんがいらっしゃいましたら、直接ご連絡いただければと思います。